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CAR T세포 : 암 치료를 위해 환자의 면역세포를 조작하기 조회수 : 633
관리자 2018-05-28 오후 5:18:33

CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers


CAR T세포 : 암 치료를 위해 환자의 면역세포를 조작하기


 


 




Updated: December 14, 2017


갱신 : 20171214


 


For years, the foundations of cancer treatment were surgery, chemotherapy, and radiation therapy. Over the last two decades, targeted therapies like imatinib (Gleevec®) and trastuzumab (Herceptin®)drugs that target cancer cells by homing in on specific molecular changes seen primarily in those cellshave also cemented themselves as standard treatments for many cancers.


몇 년 동안, 암 치료의 토대는 수술과 화학요법 및 방사선요법이었다. 지난 20년에 걸쳐, 암세포에 주로 나타나는 특정한 분자의 변화에 전념함으로써 암세포를 겨냥하는 이마티닙 (상표명 : 글리벡)과 트라스투주맙 (상표명 : 허셉틴) 같은 표적요법제가 많은 암에 대해 표준 치료로서 위치를 굳혀 왔다.


 


But over the past several years, immunotherapytherapies that enlist and strengthen the power of a patient’s immune system to attack tumorshas emerged as what many in the cancer community now call the “fifth pillar” of cancer treatment.


그러나 지난 몇 년 동안, 암을 공격하기 위해 환자의 면역체계의 힘을 빌리고 강화하는 면역요법이 암 공동체의 많은 사람들이 암 치료의 다섯 번째 기둥이라고 부를 만큼 부상하였다.


 


A rapidly emerging immunotherapy approach is called adoptive cell transfer (ACT): collecting and using patients’ own immune cells to treat their cancer. There are several types of ACT (see “ACT: TILs, TCRs, and CARs”), but, thus far, the one that has advanced the furthest in clinical development is called CAR T-cell therapy.


빠르게 떠오르고 있는 면역요법 시도는 입양세포이식 (ACT)이라 하고, 이것은 자신의 암을 치료하기 위해 환자 자신의 면역세포를 채취하고 사용한다. 몇 가지 ACT ( “ACT: TILs, TCRs, ALC CARs”를 참조하라) 방식이 있지만, 지금까지는, 임상적 개발에서 가장 진보를 이룬 ACTCAR T-세포 요법이라 부른다.


 


Until recently, the use of CAR T-cell therapy has been restricted to small clinical trials, largely in patients with advanced blood cancers. But these treatments have nevertheless captured the attention of researchers and the public alike because of the remarkable responses they have produced in some patientsboth children and adultsfor whom all other treatments had stopped working.


최근에 이르기까지, CAR T-세포 요법의 이용은 주로 진행성 혈액 암 환자를 중심으로 한 소형 임상시험으로만 제한되어 왔다. 그러나 그런 약점에도 불구하고 이런 치료법은 연구자들과 공공의 주목을 끌었다. 왜냐하면 소아와 성인을 불문하고 다른 모든 치료법이 통하지 않는 일부 환자들로부터 나온 놀라운 반응 때문이었다.


 


In 2017, two CAR T-cell therapies were approved by the Food and Drug Administration (FDA), one for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and the other for adults with advanced lymphomas. Nevertheless, researchers caution that, in many respects, it’s still early days for CAR T cells and other forms of ACT, including questions about whether they will ever be effective against solid tumors like breast and colorectal cancer.


2017년에, FDA는 두 가지의 CAR T-세포 요법을 승인하였다. 첫째는 소아 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)의 치료제로 그리고 두 번째로 성인의 진행성 림프종 치료제이다. 그럼에도 불구하고 연구자들은, 여러 측면에서 CAR T-세포 요법과 다른 형태의 ACT는 아직 초기 단계라고 경고한다. 그 경고에는 이 치료법들이 유방암과 대장암 같은 고형 암에도 유효한가 하는 의문이 포함되어 있다.


 


The different forms of ACT “are still being developed,” said Steven Rosenberg, M.D., Ph.D., chief of the Surgery Branch in NCI’s Center for Cancer Research (CCR), an immunotherapy pioneer whose lab was the first to report successful cancer treatment with CAR T cells.


다른 형태의 ACT아직 개발 단계에 있다.”고 자신의 연구실이 CAR T-세포로 성공적인 암 치료를 했다고 처음으로 보고한 면역요법의 선구자이자, 국립암연구소의 암 연구센터(CCR) 소속의 수술 분과 책임자인 스티븐 로젠버그 박사가 말했다.


 


But after several decades of painstaking research, the field has reached a tipping point, Dr. Rosenberg continued. In just the last few years, progress with CAR T cells and other ACT approaches has greatly accelerated, with researchers developing a better understanding of how these therapies work in patients and translating that knowledge into improvements in how they are developed and tested.


그러나 수십 년의 힘든 연구 끝에, 이 분야는 도약기에 들어섰다고 로젠버그 박사가 말을 이어 갔다. 지난 몇 년 사이에, 연구자들이 이런 치료법이 환자들에게 어떻게 작용하는지 그리고 이런 지식을 약의 개발과 시험 분야의 향상으로 어떻게 전환할 것인지에 대한 이해가 증진되면서, CAR T-세포와 기타 ACT 접근법이 크게 가속화되었다.


 


“In the next few years,” he said, “I think we’re going to see dramatic progress and push the boundaries of what many people thought was possible with these adoptive cell transferbased treatments.”


닥아 올 몇 년 내에, 우리들은 극적인 진전을 볼 것이고, 많은 사람들이 입양세포이식에 입각한 치료에 가능하다고 생각하는 경계를 밀고 나갈 것이라고 나는 생각한다.”고 그가 말했다.


 


 


 


On This Page


이 페이지에서 소개할 부분은 :


 


A “Living Drug”


살아있는 약물


 


A Possible Option Where None Had Existed


존재하지 않았던 가능한 선택지


 


Understanding, Managing Side Effects


부작용의 이해와 관리


 


New Target Antigens for CAR T Cells


CAR T-세포에 대한 새로운 표적 항체


 


Expanding CAR T Cells to Solid Tumors?


CAR T-세포의 가능성을 고형 암으로 확대할 수 있나?


 


Evolution of CAR T-Cell Therapies


CAR T-세포 요법의 진화


 


 


A “Living Drug”


살아있는 약물


 


CAR T cells are the equivalent of “giving patients a living drug,” explained Renier J. Brentjens, M.D., Ph.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, another early leader in the CAR T-cell field.


CAR T-세포는 환자에게 살아있는 약을 주는 것에 해당된다고 CAR T-세포 분야의 또 다른 초기 선두주자의 한 사람인 슬로안 케터린 추모 암센터의 레니어 J. 브렌트젠스 박사가 설명하였다.


 


As its name implies, the backbone of CAR T-cell therapy is T cells, which are often called the workhorses of the immune system because of their critical role in orchestrating the immune response and killing cells infected by pathogens. The therapy requires drawing blood from patients and separating out the T cells. Next, using a disarmed virus, the T cells are genetically engineered to produce receptors on their surface called chimeric antigen receptors, or CARs.


그 이름이 암시하듯이 CAR T-세포 요법의 중추는 면역반응을 조율하고 병원균에 의래 감염된 세포를 죽이는데 결정적 역할 때문에 때로는 면역체계의 역군으로 불리는 T세포이다. 치료를 하려면 우선 환자로부터 채혈을 하여 T세포를 분리해야 한다. 다음에 독성을 제거한 바이러스를 이용하여 T세포는 유전자 조작을 통하여 세포의 표면에 키메라 항원 수용체 혹은 CARs라는 수용체를 만든다.


 


These receptors are “synthetic molecules, they don’t exist naturally,” explained Carl June, M.D., of the University of Pennsylvania Abramson Cancer Center, during a recent presentation on CAR T cells at the National Institutes of Health campus. Dr. June has led a series of CAR T cell clinical trials, largely in patients with leukemia.


이런 수용체들은 합성 분자이며, 자연 상태로는 존재하지 않는다.”고 국립보건원 캠퍼스에서 개최된 최근의 CAR T-세포에 관한 발표회에서 펜실베이니아 대학의 에이브람슨 암센터의 칼 준 박사가 설명했다. 준 박사는 대부분 백혈병 환자들 중심으로 일련의 CAR T-세포 임상시험을 이끌었다.


 


These special receptors allow the T cells to recognize and attach to a specific protein, or antigen, on tumor cells. The CAR T cell therapies furthest along in development target an antigen found on B cells called CD19 (see “The Making of a CAR T Cell”).


이런 특수한 수용체들은 T세포가 종양세포 위에 있는 특수한 단백질이나 혹은 항원을 식별하고 부착되도록 허용한다. 개발 과정에서 CAR T-세포 요법은 CD19이라는 B세포 상에 발견되는 항원을 표적으로 삼는다.


 


Once the collected T cells have been engineered to express the antigen-specific CAR, they are “expanded” in the laboratory into the hundreds of millions.


일단 채취한 T세포가 항원 특이의 CAR을 발현하도록 조작이 완료되면, 이것들은 연구소에서 수억 배로 증식시킨다.


 


The final step is the infusion of the CAR T cells into the patient (which is preceded by a “lymphodepleting” chemotherapy regimen). If all goes as planned, the engineered cells further multiply in the patient’s body and, with guidance from their engineered receptor, recognize and kill cancer cells that harbor the antigen on their surfaces.


마지막 단계는 CAR T-세포를 환자(먼저 림프구를 없애는화학요법 투약법을 실시한)에게 CAR T-세포를 주입하는 것이다. 모든 것이 계획대로 잘 되면, 변조된 세포들은 환자의 체내에서 더욱 증식되고, 조작된 수용체의 안내를 받아 암세포의 표면에 항원을 정착시킨 암세포를 식별하여, 이를 죽인다.


 


 







 



The Making of a CAR T Cell


CAR T세포 만들기


 


A growing number of CAR T-cell therapies are being developed and tested in clinical studies.


점점 더 많은 CAR T-세포 요법들이 개발 되어 임상시험에서 시험 중이다.


 


Although there are important differences between these therapies, they all share similar components. The CAR on the cell’s surface is composed of fragments, or domains, of synthetic antibodies. The domains that are used can affect how well the receptor recognizes or binds to the antigen on the tumor cell.


이런 치료법 간에는 중요한 차이가 있지만, 비슷한 요소들도 많다. 세포 표면의 CAR은 합성 항체의 조각이나 혹은 도메인들로 구성되어 있다. 사용된 도메인은 수용체가 종양 세포를 얼마나 잘 인지하고 항원에 잘 붙는지에 영향을 미칠 수 있다.


 


The receptors rely on stimulation signals from inside the cell to do their job. So each CAR T cell has signaling and “co-stimulatory” domains inside the cell that signal the cell from the surface receptor. The different domains that are used can affect the cells’ overall function.


수용체는 자신의 임무를 수행하기 위해 세포 내부로부터 오는 자극 신호에 의존한다. 그래서 각 CAR T세포는 세포 내에 각자의 신호 및 공동 자극성도메인을 갖고 있다. 사용된 서로 다른 도메인들은 세포의 전체적인 기능에 영향을 줄 수 있다.


 


Over time, advances in the intracellular engineering of CAR T cells have improved the engineered T cells’ ability to produce more T cells after infusion into the patient (expansion) and survive longer in the circulation (persistence).


시간이 지나면서, CAR T-세포의 세포 내 조작 기술의 진보에 힘입어, 환자의 체내에 주입 후 더 많은 T세포를 생산(확산)하고 더 오래 생존하는 T세포의 능력(지속성)을 향상시켰다.


 


Advances have also been made in how long it takes to produce a batch of CAR T cells. Although it initially took several weeks, many labs have now reduced the time to less than 7 days.


한 회분의 CAR T-세포를 생산하는데 걸리는 시간에서도 진보가 이루어졌다. 처음에는 몇 주씩 걸렸지만 이제는 다수의 연구실에서 1주일 이내로 단축하였다.


 



 


 


A Possible Option Where None Had Existed


새로이 생긴 가능한 옵션


 


The initial development of CAR T-cell therapies has focused largely on ALL, the most common cancer in children.


CAR T-세포 요법이 처음 개발되었을 때는 주로 가장 흔한 소아암인 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 주력하였다.


 


More than 80% of children diagnosed with ALL that arises in B cellsthe predominant type of pediatric ALLwill be cured by intensive chemotherapy. But for patients whose cancers return after chemotherapy or a stem cell transplant, the treatment options are “close to none,” said Stephan Grupp, M.D., Ph.D., of the Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP).


가장 많은 종류의 소아 급성 림프구성 백혈병(ALL)B세포에서 유래한 급성 림프구성 백혈병의 진단을 받은 어린이의 80% 이상이 강력한 화학요법으로 치료를 받을 것이다. 그러나 화학요법이나 줄기세포이식 후 재발한 환자들에 대해, 치료 선택지는 거의 없었다.” 고 필라델피아 어린이 병원의 스테판 그룹 박사가 말했다.


 


Relapsed ALL, in fact, is a leading cause of death from childhood cancer.


재발한 급성 림프구성 백혈병은 실제로 첫째가는 소아암 사망 원인이었다.


 


Dr. Grupp has led several trials of CAR T cells in children and young adults with ALL that had recurred or was not responding to existing therapies. In one of these earlier trials, which used CD19-targeted CAR T cells, all signs of cancer disappeared (a complete response) in 27 of the 30 patients treated in the study, with many of these patients continuing to show no signs of recurrence long after the treatment.


그룹 박사는 재발하거나 혹은 현존 요법에 반응하지 않는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 에 걸린 소아나 젊은 성인들의 몇몇 CAR T-세포의 임상시험을 주도하였다. CD-19을 표적으로 삼은 CAR T-세포를 이용한 이런 초기 임상시험 중 한 시험에서, 시험에서 치료한 30명 중 27명에게서 모든 암 징후가 사라졌고 (완전 관해), 이 환자들의 다수가 치료 후 더 이상 재발의 징후를 보이지 않고 있다.


 


These early successes laid the foundation for a larger trial of a CD19-targeted CAR T-cell therapy, called tisagenlecleucel (Kymriah), for children and adolescents with ALL. Many of the patients who participated in the trial, funded by Novartis, had complete and long-lasting remissions. Based on the trial results, FDA approved tisagenlecleucel in August 2017.


이런 초기의 성공이 소아 및 청소년 급성 림프구성 백혈병에 대한 티사젠레클루셀 (상표명 킴리아)이라고 명명한 대형의 CD-19 표적의 CAR T-세포 요법의 기초를 닦았다. 노바티스 사가 자금지원을 한 이 시험에 참가한 많은 환자들은 완전하고 오래 지속되는 관해에 도달하였다. 식약청은 20178월 티사젠레클루셀을 승인하였다.


 


Similar results have been seen in trials of CD19-targeted CAR T cells led by researchers in CCR’s Pediatric Oncology Branch (POB).


유사한 결과가 CCR의 소아 종양학과 (POB)의 연구자들이 주도한 CD-19 표적의 CAR T-세포의 시험에서 나타났다.


 


The progress made with CAR T-cell therapy in children with ALL “has been fantastic,” said Terry Fry, M.D., a lead investigator on several POB trials of CAR T cells. CD19-targeted CAR T cells were initially tested in adults. But the fact that the first approval is for a therapy for children and adolescents with ALL is a watershed moment, Dr. Fry continued.


급성 림프구성 백혈병 어린이들에 대한 CAR T-세포 요법에서 만들어진 진보는 환상적이었다고 CAR T-세포의 몇 건의 POB 시험의 선임 연구원인 테리 프라이 박사가 말했다. CD-19 표적의 CAR T-세포는 처음에는 성인들을 대상으로 시험하였다. 그러나 급성 림프구성 백혈병에 걸린 소아 및 청소년용 치료법에 대한 첫 번째 승인은 분수령이 되었다고 프라이 박사가 말을 이어갔다.


 


The agency approving a new therapy in children before adults “is almost unheard of in cancer,” he said.


성인 이전에 소아에 대한 새로운 치료법을 식약청인 승인한 것은 암 분야에서는 금시초문이다.


 


However, there is no shortage of promising data on CAR T cells used to treat adult patients with blood cancers. CD19-targeted CAR T cells have produced strong results not only in patients with ALL but also in patients with lymphomas. For example, in a small NCI-led trial of CAR T cells primarily in patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma, more than half had complete responses to the treatment.


그렇다고 해서, 성인 혈액 암 환자의 치료용으로 사용된 CAR T-세포에 관한 희망적인 데이터에 부족함이 없었다. CD-19 표적의 CAR T-세포는 급성 림프구성 백혈병 환자들 뿐 아니라 림프종 환자들에게도 큰 효과를 거두었다. 예를 들면, 주로 진행성 광범위 대 B세포 림프종 환자 대상의 CAR T-세포에 대한 국립암연구소 주도의 시험에서, 반 이상의 환자들이 치료에 완전관해를 보였다.


 


“Our data provide the first true glimpse of the potential of this approach in patients with aggressive lymphomas, who, until this point, were virtually untreatable,” said the trial’s lead investigator, James Kochenderfer, M.D., of the NCI Experimental Transplantation and Immunology Branch.


우리의 데이터는 지금까지는 실제로 치료가 불가했던 공격적인 림프종 환자에 대한 이런 접근법(시도)의 가능성을 처음으로 보게 해주었다.


 


Since that time, findings from a larger trial funded by Kite Pharmaceuticals (which has a research agreement with NCI to develop ACT-based therapies) have confirmed these earlier results and formed the basis for FDA's approval of Kite’s CAR T-cell product, axicabtagene ciloleucel (Yescarta), for some patients with lymphoma.


그 때 이래, 카이트 제약사가 자금을 지원한 한 보다 대형의 임상시험의 발견사항은 이런 초기 결과를 확인하였고, 일부 림프종 환자들에 대한 카이트 사(ACT기조의 치료법 개발을 위해 국립암연구소와 연구 협정을 한)CAR T-세포 제품인 액시캡타진클리오루셀(상표명 : 예스카타)에 대한 식약청의 승인의 기초를 닦았다.


 


The results in lymphoma to date “have been incredibly successful,” Dr. Kochenderfer said, “and CAR T cells are almost certain to become a frequently-used therapy for several types of lymphoma.”


지금까지 림프종에서의 결과는 믿을 수 없을 정도로 성공적이었으며, CAR T-세포 몇 종류의 림프종에 대해 거의 확정적으로 자주 사용하게 되었다.


 


The rapid advances in and growth of CAR T-cell therapy has exceeded the expectations of even those who were early believers in its potential.


CAR T-세포 요법의 급속한 진보와 성장은 이 약의 가능성에 대한 초기 신봉자의 기대조차 훨씬 넘어섰다.


 


“Did I think it could work? Yes,” Dr. Brentjens said. But he initially thought it would be a “boutique therapy” limited to a very small, defined patient group. The experience over the past 5 years, including the entry of the biopharmaceutical industry into the field, has altered his outlook.


내가 그것이 통할 것이라 생각했다고? 물론이지라고 브렌트젠스 박사가 말했다. 그러나 그도 이 치료법이 아주 작은 규모의 한정된 환자 그룹에 제한된 소형 맞춤형 치료법에 지나지 않을 거라고 생각했다. 생물제약 산업의 이 분야로 진입을 포함한 지난 5년여의 경험이 그의 전망을 바꾸어 버렸다.


 


“We have cohorts of patients who would have been considered terminal who are now in durable and meaningful remissions with good quality of life for up to 5 years,” he continued. “So the enthusiasm for this technology is now quite high.”


우리에게는 이전에는 불치의 병이라고 생각했겠지만, 지금은 양호한 삶의 질로 5년까지 지속적이고 의미 있는 관해 상태에 있는 한 그룹의 환자들이 있다.


 


 


Understanding, Managing Side Effects


부작용의 이해와 관리


 


Like all cancer therapies, CAR T-cell therapy can cause several worrisome, and sometimes fatal, side effects. One of the most frequent is cytokine release syndrome (CRS).


모든 암 치료법 같이, CAR T-세포 요법은 몇몇 걱정스럽고, 때로는 치명적인 부작용을 유발할 수 있다. 가장 빈번한 부작용 중 하나는 사이토카인 분비 증후군(CRS : 암세포를 죽이는 과정에서 면역세포의 사이토카인 과다 방출로 생기는 증상)이다.


 


As part of their immune-related duties, T cells release cytokines, chemical messengers that help to stimulate and direct the immune response. In the case of CRS, there is a rapid and massive release of cytokines into the bloodstream, which can lead to dangerously high fevers and precipitous drops in blood pressure.


면역 관련 임무 중 하나로, T세포는 면역반응을 자극하고 지시하는데 도움을 주는 화학적 메신저인 사이토카인을 분비한다. 사이토카인 분비 증후군(CRS)의 경우, 혈류 속으로 대량의 사이토카인의 빠른 분비가 있어, 위험할 정도의 고열과 혈압의 저하로 이어질 수 있다.


 


Ironically, CRS is considered an “on-target” effect of CAR T-cell therapythat is, its presence demonstrates that active T cells are at work in the body. Generally, patients with the most extensive disease prior to receiving CAR T cells are more likely to experience severe CRS, Dr. Kochenderfer explained.


역설적이게도, 사이토카인 분비 증후군은 CAR T-세포 요법의 온 타겟 ( 적중)” 효과로 간주되고 있으며, 말하자면, 증후군의 존재야말로 활성화 T세포가 체내에서 활동 중이라는 것을 나타낸다. 일반적으로, CAR T-세포의 치료를 받기 전에 가장 악성의 암이 있는 환자들은 심한 사이토카인 분비 증후군을 겪을 가능성이 크다.


 


In many patients, both children and adults, CRS can be managed with standard supportive therapies, including steroids. And as researchers have gained more experience with CAR T-cell therapy, they’ve learned how to better manage the more serious cases of CRS.


소아와 성인을 막론하고 많은 환자들에게, 사이토카인 분비 증후군은 스테로이드를 포함한 표준 완화요법으로 관리할 수 있다. 그리고 연구자들이 CAR T-세포 요법을 대한 더 많이 겪으면서, 이들은 더 많은 심각한 사이토카인 분비 증후군을 더 잘 관리하는 법을 배웠다.


 


Several years ago, for instance, the research team at CHOP noticed that patients experiencing severe CRS all had particularly high levels of IL-6, a cytokine that is secreted by T cells and macrophages in response to inflammation. So they turned to therapies that are approved to treat inflammatory conditions like juvenile arthritis, including the drug tocilizumab (Actemra®), which blocks IL-6 activity.


예를 들면, 수년 전 CHOP의 연구팀은 심한 사이토카인 분비 증후군을 겪고 있는 환자들은 염증 반응으로 T세포와 대식세포가 분비하는 사이토카인인 IL-6의 수치가 특이하게 높은 것을 목격하였다. 그래서 연구자들은 IL-6를 차단하는 토실리주맙(상표명 : 악템라)을 포함하는 청소년 관절염 같은 염증성 질환을 치료하는데 승인을 득한 치료법으로 전환을 하였다.


 


The approach worked, rapidly resolving the problem in most patients. Since that time, tocilizumab has become a standard therapy for managing severe CRS.


시도는 적중하여, 대부분의 환자들의 문제를 빠르게 해결하였다. 그 때 이후로, 토실리주맙은 심한 사이토카인 분비 증후군 관리를 위한 표준요법이 되었다.


 


“We’ve learned how to grade [CRS], we’ve learned how to treat it,” Dr. Grupp said during an FDA advisory committee meeting on Novartis’ CD19-targeted therapy. “And IL-6 blockade was really the key.”


우리는 사이토카인 분비 증후군을 분류하는 법을 배웠고, 그것을 치료하는 법도 배웠다. 그리고 IL-6의 차단은 정말 핵심이었다.”고 그룹 박사가 국립암연구소 자문 위원회 회의에서 말했다.


 


Another potential side effect of CAR T-cell therapyan off-target effectis a mass die off of B cells, known as B-cell aplasia. CD19 is also expressed on normal B cells, which are responsible for producing antibodies that kill pathogens. These normal B cells are also often killed by the infused CAR T cells. To compensate, many patients must receive immunoglobulin therapy, which provides them with the necessary antibodies to fight off infections.


CAR T-세포요법의 또 다른 잠재 부작용 즉 오프 타겟 효과는 B-세포 결핍증으로 알려진 B세포의 대량 사망이다. CD-19은 또한 병원균을 죽이는 항체 생산의 임무를 지닌 정상적인 B세포에도 나타난다. 이런 정상 B세포들은 가끔 정맥으로 주입된 CAR T-세포에 의해 죽임을 당한다. 이를 보상하기 위해, 필요한 항체들을 공급하는 면역글로불린요법을 받아야 한다.


 


More recently, another serious and potentially fatal side effectswelling in the brain, or cerebral edemahas been seen in some of the larger trials being conducted to support potential FDA approval of CAR T-cell therapies for patients with advanced leukemias. One company, in fact, decided to halt further development of their leading CAR T-cell therapy after several patients in clinical trials died as a result of treatment-induced cerebral edema.


더 최근에는 뇌의 부종이나 혹은 뇌수종이라는 또 다른 심각하고 잠재적으로는 치명적인 부작용이, 진행성 백혈병 환자에 대하여 CAR T-세포요법의 식약청 승인을 뒷받침하기 위해 실시된 일부 대형 임상시험에서 나타났다. 사실 한 회사는, 몇몇 환자들이 치료로 인해 유발된 뇌수종의 결과로 사망한 후, 자신들이 이끌고 있던 CAR T-세포요법의 개발을 즉시 중지하기로 결정하였다.


 


However, the problem appears to be limited, with the leaders of other trials of CAR T-cell therapies reporting no instances of cerebral edema.


그러나 CAR T-세포요법의 다른 시험을 이끌고 있는 대형 시험에서 뇌수종의 발생이 없었다는 보고를 하면서 이런 문제들은 제한적인 것으로 보인다.


 


Other so-called neurotoxicitiessuch as confusion or seizure-like activityhave been seen in most CAR T-cell therapy trials. But in nearly all patients the problem is short lived and reversible, Dr. Brentjens said.


정신의 혼란이나 발작과 유사한 행위 같은 소위, 기타 신경 독()증은 대부분의 CAR T-세포요법 시험에서 나타났다. 그러나 거의 모든 환자들의 경우, 문제는 단기적이고 가역적이라고 브렌트젠스 박사가 말했다.


 


There was speculation early on that these neurotoxicities might be related to CRS. But although researchers are still trying to get their hands around the mechanisms, he added, “I think most investigators [in the field] would agree that they’re distinct from CRS.”


일찍이. 이런 신경 독증은 사이토카인 분비 증후군과 관련이 있을지 모른다는 추측이 있었다. 그러나 비록 연구자들이 메커니즘에 관해 익숙해지도록 노력하고 있지만, 내 생각에는 대부분의 [이 분야의] 연구자들이 그런 증상들은 사이토카인 분비 증후군과는 별개의 것이라는 것에 동의할 것이라고 그가 덧붙여 말했다.


 


 


New Target Antigens for CAR T Cells


CAR T세포에 대한 새로운 표적 항원


 


Research on CAR T cells is continuing at a swift pace, mostly in patients with blood cancers, but also in patients with solid tumors. As the biopharmaceutical industry has become more involved in the field, for instance, the number of clinical trials testing CAR T cells has expanded dramatically, from just a handful 5 years ago to more than 180 and counting.


CAR T-세포에 관 연구는 대부분 혈액 암 환자들을 대상으로 하지만, 고형 암 환자에 대해서도 빠른 속도로 지속되고 있다. 생물 약제학 기업이 이 분야에 대거 관여하면서, 예를 들면, CAR T-세포를 시험하는 임상시험의 숫자가 5년 전에는 몇몇을 헤아리더니 이제는 180개사를 헤아릴 만큼 극적으로 확대되었다.


 


Most of the trials conducted to date have used CD19-targeted CAR T cells. But that’s changing quickly, in part out of necessity.


지금까지 대부분의 임상시험에서는 CD-19 표적의 CAR T-세포를 사용해 왔지만, 그 경향은 부분적으로는 필요성 때문에 빠르게 변하고 있다.


 


Some patients with ALL, for example, don’t respond to the CD19-targeted therapy. And even in those who experience a complete response, up to a third will see their disease return within a year, Dr. Fry said. Many of these disease recurrences have been linked to ALL cells’ no longer expressing CD19, a phenomenon known as antigen loss.


에를 들면, 일부 급성 림프구성 백혈병 환자들은 CD-19 표적 요법에 반응하지 않는다. 완전 관해를 경험한 환자들에게도, 환자의 1/31년 이내에 재발을 경험할 것이라고 프라이 박사가 말했다. 이런 암의 재발의 많은 부분은, 항원 소실이라는 것으로 알려진 현상으로, 급성 림프구성 백혈병 세포가 더 이상 CD-19을 발현시키는 않는 것과 연관이 있었다.


 


So, in children and young adults with advanced ALL, researchers in NCI’s POB are testing CAR T cells that target the CD22 protein, which is also often overexpressed by ALL cells. In the first trial of CD22-targeted CAR T cells, most treated patients had complete remissions, including patients whose cancer had progressed after initially having a complete response to CD19-targeted therapy.


그래서 소아 및 청년 진행성 급성 림프구성 백혈병 환자들을 대상으로, 국립암연구소의 POB 소속의 연구자들은, 급성 림프구성 백혈병 세포에서 자주 과잉 발현되는 CD22 단백질을 표적으로 삼는 CAR T-세포를 시험 중이다. CD22 표적의 CAR T-세포의 첫 번 시험에서, 처음에 CD-19 표적요법에 완전반응을 보인 후 암이 재발한 환자들을 포함하여 대부분의 치려 환자들은 완전 관해를 보였다.


 


Similar to the case with the CD19-targeted CAR T cells, however, relapses after CD22-targeted treatment are not uncommon, Dr. Fry explained.


그러나 CD-19 표적 CAR T-세포의 사례와 비슷하게, CD22-표적 치료 후의 재발도 흔하다고 프라이 박사가 설명하였다.


 


“There is definitely room to improve from the standpoint of the durability of remissions,” he said.


관해의 내구성 관점에서 보면 확실히 향상의 여지가 있다고 그가 말했다.


 


One potential way to improve durability and perhaps at least forestall antigen loss, if not prevent it altogether, is to attack multiple antigens simultaneously. Several research groups, for example, are testing T cells that target both CD19 and CD22 in early-phase clinical trials.


내구성의 향상과 완전한 예방은 아니더라도 최소한 항원 소실을 미연에 방지하는 한 가지 잠재적으로 가능한 방법은 여러 항원을 동시에 공격하는 것이다. 예를 들면, 몇 개의 연구 그룹에서는, 초기 단계의 임상시험에서 CD-19CD22 모두를 표적 삼는 T세포를 시험하고 있다.


 


CHOP researchers are also testing a CAR T cell that targets both CD19 and CD123, another antigen commonly found on leukemia cells. Early studies in animal models have suggested that this dual targeting may prevent antigen loss.


CHOP으로 명명된 시험의 연구자들은 또한 CD19와 백혈병 세포에서 흔히 발견되는 또 다른 항원인 CD123두 가지를 표적 삼는 CAR T-세포를 시험 중이다. 동물을 대상으로 한 초기 시험에서 이 두 가지 표적삼기는 항원 소실을 예방할 수 있을지 모른다고 말했다.


 


Antigen targets for CAR T-cell therapy have been identified in other blood cancers as well, including multiple myeloma.


CAR T-세포요법에 대한 항원 표적은 다발성 골수종을 포함한 다른 혈액 암에서도 확인되었다.


 


Dr. Kochenderfer and his colleagues at NCI, as part of the collaboration with Kite, have developed CAR T cells that target the BCMA protein, which is found on nearly all myeloma cells.


카이트 제약사와의 공동 연구의 일환으로, 국립암연구소 소속의 코헌더퍼 박사와 그의 동료들은 거이 모든 골수종에서 발견되는 BCMA 단백질을 목표로 삼는 CAR T-세포를 개발하였다.


 


In an early-phase clinical trial of BCMA-targeted CAR T cells in patients with advanced multiple myeloma, more than half of the patients had a complete response to the treatment. Kite has now launched a trial to test the BCMA-targeted T cells in a larger group of patients.


진행성 다발성 골수종 환자에 대한 BCMA-표적 CAR T-세포의 초기 임상시험에서, 환자의 절반 이상이 치료 후 완전관해를 경험하였다. 카이트 사는 이제 새로운 더 대형 환자 그룹에 대해 BCMA-표적 T세포를 시험하기 위한 임상시험을 시작하였다.


 


 


Expanding CAR T Cells to Solid Tumors?


CAR T-세포를 고형 암으로 확대할까?


 


There is some skepticism that CAR T cells will have the same success in solid tumors. Dr. Rosenberg believes that finding suitable antigens to target on solid tumorswhich has been a major challengemay prove to be too difficult in most cases.


CAR T-세포가 고형 암에서도 동일한 성공을 거둘 것인지에 대해 일말의 회의가 있다. 주요 도전인 고형 암에 관한 표적에 알맞은 표적 찾기는 대부분의 사례에서 너무 어려울 것임을 증명할지 모른다고 로젠버그 박사는 믿고 있다.


 


“Efforts to identify unique antigens on the surface of solid tumors have largely been unsuccessful,” he said.


고형 종양의 표면에 있는 독특한 항원을 찾아내려는 노력은 대부분 실패했다고 그가 말했다.


 


Researchers estimate that the overwhelming majority of tumor antigens reside inside tumor cells, out of the reach of CARs, which can only bind to antigens on the cell surface.


압도적 다수의 종양 항원은 세포의 표면에 있는 항원에만 묵을 수 있는 CARs의 도달 범위 밖에 있는 종양 세포의 내부에 살고 있다고 연구자들은 추정하고 있다.


 


As a result, as has already been shown in melanoma, Dr. Rosenberg said that he believes other forms of ACT may be better suited for solid tumors.


결과적으로, 이미 흑색종에서 보여주었듯이, 그는 다른 종류의 ACT가 고형 암에는 더 잘 맞을 것이라 믿는다고 로젠버그 박사는 말했다.


 


But that doesn’t mean that researchers aren’t trying with CAR T cells.


그러나 그렇다고 해서 연구자들이 CAR T-세포를 시험하지 않는다는 뜻이 아니다.


 


For example, investigators are conducting trials of CAR T cells that target the protein mesothelin, which is overexpressed on tumor cells in some of the most deadly cancers, including pancreatic and lung cancers, and the protein EGFRvIII, which is present on nearly all tumor cells in patients with the aggressive brain cancer glioblastoma.


예를 들면, 연구원들은 메소텔린 단백질을 표적 삼는 CAR T-세포의 임상시험을 수행 중이며, 메소텔린 단백질은 췌장암과 폐암을 포함하여 일부 가장 치명적인 암의 종양세포에서 과잉 발현되고, 공격적인 뇌 암인 교아 세포종 환자의 거의 모든 종양 세포에 나타나는 EGFRvIII 단백질에 과잉 발현된다.


 


Early reports from these trials, however, have not reported the same success that’s been seen with blood cancers.


그러나 이런 시험의 초기 보고를 보면, 혈액 암의 경우에 나타난 동일한 성공이 보고되지 않았다.


 


“As far as targeting antigens on solid tumors the same way we go after CD19, I don’t think that’s going to work in most cases,” Dr. Brentjens acknowledged.


“CD19을 뒤 쫒는 동일한 방식으로 고형 암위의 항원을 표적으로 삼는 한,


대부분의 경우 제대로 들어맞는다고는 생각하지 않는다.”고 브렌트젠스 박사는 인정하였다.


 


Another key obstacle with solid tumors, he explained, is that components of the microenvironment that surrounds them conspire to blunt the immune response.


고형 암의 경우 또 다른 핵심적 장애는 고형 암을 둘러싼 미소()환경의 구성 요소가 면역 반응을 무디게 하려는 음모라고 그가 설명하였다.


 


So success against solid tumors may require a “super T cell,” he said, that has been engineered to overcome the immune-suppressing environment of many advanced solid tumors. Work on a CAR T cell with these propertiesan “armored” CAR T cellis ongoing at Memorial Sloan Kettering, he said.


그래서 고형 암에 대하여 성공하려면, 많은 진행성 고형 암들의 면역 억제 환경을 극복하기 위해 공학적으로 조작을 한 슈퍼 T세포가 필요할지 모른다. 이런 성질 즉 갑옷으로 무장한” CAR T-세포에 관한 연구가 슬로안 케터링 기념 암센터에서 진행 중이라고 그가 말했다.


 


 







 



ACT: TILs, TCRs, and CARs


입양세포의 이식(이전) : TILs, TCRs, and CARs


 


CAR T cells have garnered the lion’s share of the attention when it comes to the cellular therapies that fall under the ACT umbrella. But other forms of ACT have also shown promise in small clinical trials, including in patients with solid tumors.


ACT의 범주에 드는 분자요법에 관한 한 CAR T-세포는 가장 큰 몫의 관심을 받았다. 그러나 다른 형태의 ACT 역시, 고형 암 환자를 포함한 소형 임상시험에서 가능성을 보여주었다.


 


One approach uses immune cells that have penetrated the environment in and around the tumor, known as tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Researchers at NCI were the first to use TILs to successfully treat patients with advanced cancerinitially in melanoma and later in several other cancers, including cervical cancer. More recently, NCI researchers have developed a technique for identifying TILs that recognize cancer cells with mutations specific to that cancer. In several cases, this approach has led to tumor regressions in patients with advanced colorectalExit Disclaimer and liver cancer.


한 가지 접근법은 종양 침투 림프구(TILs)로 알려진 종양의 안쪽과 주위의 환경을 침투한 면역세포를 사용한다. 국립암연구소의 연구자들은 처음으로 TILs를 사용하여 진행성 암 환자들을 치료하였다. 처음에는 흑색종 치료에 그리고 나중에는 자궁경부암을 포함한 몇몇 다른 암에도 적용하였다. 더 최근에는, 국립암연구소의 연구자들은 그 암에만 있는 특수한 변이(돌연변이)을 가진 암세포를 인지하는 TILS를 찾아내는 기술을 개발하였다. 이런 시도(접근법)는 진행성 대장암과 간암 환자들의 종양 관해로 이끌었다.


 


The other primary approach to ACT involves engineering patients’ T cells to express a specific T-cell receptor (TCR). CARs use portions of synthetic antibodies that can recognize specific antigens only on the surface of cells. TCRs, on the other hand, use naturally occurring receptors that can also recognize antigens that are inside tumor cells. Small pieces of these antigens are shuttled to the cell surface and “presented” to the immune system as part of a collection of proteins called the MHC complex.


ACT(입양세포이식)을 위한 다른 주요 시도에는 환자의 T세포를 조작하여 특정 T세포 수용체(TCR)를 발현시키는 것이다. CAR(키메라 항원 수용체)은 세포의 표면에만 있는 특수한 항원을 인지할 수 있는 합성(인공) 항체의 조각을 사용한다. 반면에, TCRs은 종양 세포 내에 있는 항원을 인식할 수 있는 자연적으로 생기는 수용체를 사용한다. 이런 항원의 작은 조각들은 세포의 표면을 왕복하며, MHC 복합체라 부르는 단백질 집단의 일부로 면역체게에 나타난다.


 


To date, TCR T cells have been tested in patients with a variety of solid tumors, showing promise in melanoma and sarcoma.


지금까지 TCR T세포는 다양한 고형 암 환자들에게 시험을 해 왔으며, 흑색종과 육종에서 가능성을 보여주고 있다.


 


 


 


 


 


Evolution of CAR T-Cell Therapies


CAR T세포 요법의 진화


 


Other refinements or reconfigurations of CAR T cells are being tested. One approach is the development of CAR T-cell therapies that use immune cells collected not from patients, but from healthy donors. The idea is to create so-called off-the-shelf CAR T-cell therapies that are immediately available for use and don’t have to be manufactured for each patient.


CAR T세포를 개량한 것이나 구조를 변경한 것들을 시험 중에 있다. 한 가지 시도를 예를 들면 환자가 아닌 건강한 기증자로부터 채취한 면역세포를 사용한 CAR T세포 요법을 개발하는 것이다. 이 아이디어는 언제나 사용 가능하고 환자 개개인을 위해 만들 필요가 없는 소위 제품화된 CAR T세포 요법을 만들어 내는 것이다.


 


The French company Cellectis, in fact, has launched a phase I trial of its off-the-shelf CD19-targeted CAR T-cell product in the United States for patients with advanced acute myeloid leukemia. The company’s productwhich is made using a gene-editing technology known as TALENhas already been tested in Europe, including in two infants with ALL who had exhausted all other treatment options. In both cases, the treatment was effective.


프랑스 회사 셀렉티스는 진행성 급성 골수성 백혈병 환자용으로 미국에서 규격품 CD-19-표적 CAR T세포 제품의 1상 시험을 개시하였다. TALEN이라는 유전자 편집 기술을 이용하여 만들어진 이 회사의 제품은 다른 모든 치료 선택지를 소진해버린 두 명의 소아 급성 림프구성 백혈병 환자를 포함하여 이미 유럽에서 시험 중이다.


 


Numerous other approaches are under investigation. Researchers, for example, are using nanotechnology to create CAR T cells inside the body, developing CAR T cells with “off switches” as a means of preventing or limiting side effects like CRS, and using the gene-editing technology CRISPR/Cas9 to more precisely engineer the T cells.


그 외에 많은 시도들이 연구 중에 있다. 예를 들면, 연구자들은 인체 내에 CAR T세포를 생성하기 위해 나노기술을 이용하고 있다. 그 내용을 보면, 사이토카인 분비 증후군(CRS) 같은 부작용을 예방하거나 제한하는 수단으로 절연 스위치를 가진 CAR T세포를 개발하고, T세포를 보다 정교하게 조작하기 위해 CRISPR/Cas9이라는 유전자 편집 기술을 이용하는 것이다.


 


But there is still more to do with existing CAR T-cell therapies, Dr. Fry said.


그러나 기존의 CAR T세포 요법으로도 아직 할 일이 더 있다고 프라이 박사가 말했다.


 


He is particularly enthusiastic about the potential to use CAR T cells earlier in the treatment process for children with ALL, specifically those who are at high risk (based on specific clinical factors) of their disease returning after their initial chemotherapy, which typically is given for approximately 2 and a half years.


그는 급성 림프구성 백혈병의 소아 환자들의 치료 과정에서 일찍 CAR T세포를 사용할 때의 잠재력에 대해 아주 열심이다. 그가 특별히 주목하는 소아 환자들은 첫 번째 화학요법을 약 2년 반 동안 투여한 후 암의 재발 위험이 높은 환자들이다.


 


In this scenario, he explained, if early indicators suggested that these high-risk patients weren’t having an optimal response to chemotherapy, it could be stopped and the patients could be treated with CAR T cells.


이 시나리오에서는, 만일 초기 지표가 이런 고 위험 환자들은 화학요법에 최적의 반응을 하지 않는다고 시사한다면, 이 요법을 중단하고 환자는 CAR T세포로 치료할 수 있다고 그가 설명하였다.


 


For patients who respond well, “they could be spared 2 more years of chemotherapy,” Dr. Fry said. “That’s amazing to think about.”


반응이 좋은 환자에게는 2년간의 화학요법을 모면할 수 있으며, 생각만 해도 멋지다.”고 프라이 박사가 말했다.


 


 


 


 


 


 

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